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三代EGFR-TKI耐药何去何从？

四代EGFR-TKI初试矛头！

撰文 |Sonia

表皮助长因子受体酪氨酸激酶扼制剂（EGFR-TKI）是调理具有EGFR激活突变的（NSCLC）的理思时候。在EGFR突变型肺癌东谈主群中，跟着吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等药物的研发上市，大批EGFR患者生计获益。三代靶向药奥希替尼匡助许多肺癌患者到手“续命”，关联词奥希替尼调理后进展的靶向调理，咫尺莫得任何药物获批。惯例化疗或化疗邻接免疫调理的疗效并不乐不雅，第四代EGFR-TKI的上市成为万众防备标焦点。

医学界对咫尺15种四代EGFR-TKI进行整理，期待冲突奥希替尼耐药祸患！

一表总结四代EGFR-TKI

著作太长没时刻看？咱们为您一表整理本文精华。

1、BLU-945

BLU-945是参议进展最快的第四代EGFR-TKI之一。

BLU-045行动单一疗法或与奥希替尼联用的FIH（first-in-human）临床I/II期教师（SYMPHONY 参议）于2021年运行（NCT04862780）。2023年好意思国参议学会（AACR）上报谈的SYMPHONY 参议的后果标明：纳入33 例 EGFR 突变的 NSCLC 患者中，BLU-945 调理后肿瘤昭着松开，1例患者达到部分缓解（PR），安全耐受性精湛。

图1.BLU-045分子结构、体内践诺驱散及I/II期临床教师NCT官网截图

在2023年好意思国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，最新参议驱散公布：在疗效方面，共10例患者肿瘤缓解达到PR。在多线调理后的EGFR突变NSCLC患者中，BLU-945单药调理展现出一定的疗效，安全性可耐受，不外疗效合手续时刻有待升迁。此外，BLU-945邻接奥希替尼调理驱散败露，在安全性精湛的情况下，奥希替尼耐药患者的疗效可不雅。

2、EAI045（EAI001）

2016年发表在Nature上的《Overcoming EGFR T790M and C797S resistance with mutant-selective allosteric inhibitors》[1]报谈了EAI001颠倒优化分子EAI045，这是冲突三代EGFR-TKI耐药的初度哄骗尝试。

EAI045扼制EGFR的“激活器”亚基，单体面貌的EGFR分子对其敏锐，因此，当与EGFR二聚体变成侵犯抗体如西妥昔单抗联用时不错起到更好效果。体内体外践诺均阐述，EAI045+西妥昔单抗的组合在L858R/T790M±C797S Ba/F3细胞和L858R/T790M±C797S基因工程小鼠模子中均败走漏理思的抑瘤效果。

图2.EAI045+西妥昔单抗在L858R T790M突变体中的作用

图3.细胞践诺和动物践诺中EAI045+西妥昔单抗败走漏理思抑瘤效果

过去，EAI045邻接西妥昔单抗可能成为L858R/T790M双重突变或L858R/T790M/C797S三重突变的肺癌患者的调理计策之一。

3、JBJ-04-125-02

JBJ-04-125-02基于EAI045的潜在临床哄骗弱势建筑，即EAI045需与西妥昔单抗邻接用药，天然对野生型 EGFR 具有很好的选拔性，然则西妥昔单抗在临床上使用时会出现脱靶现象，对野生型 EGFR 产生毒反作用。

JBJ-04-125-02行动单药使用在L858R/T790M/C797S突变模子的体内和体外践诺中败走漏较EAI045更权贵的抑瘤效果。与奥希替尼联用变成双重EGFR扼制剂组合哄骗于多种小鼠模子中，不仅不错导致细胞凋一火增强，还可减慢耐药性的发生。

图4.JBJ-04-125-02单药调理L858R/T790M/C797S突变型肺癌有用

关联词，在H1975 cells细胞系（与东谈主类肺癌细胞更为相似）及异种移植模子如GEM模子中，JBJ-04-125-02单药疗效较差，可能与EGFR二聚体水平较高连络。

4、JBJ-09-063

2022年在Nature Cancer上报谈的JBJ-09-063是参议者针对JBJ-04-125-02的再进一步雠校。与 JBJ-04-125-02 比较，JBJ-09-063 对 EGFR-TKI 耐药的模子，如 EGFR T790M 突变和 C797S 突变，皆具有更精湛的调理效果。

比较于JBJ-04-125-02 和奥希替尼，JBJ-09-063 对 EGFR L858R/T790M 和 EGFR L858R/T790M/C797S 的扼制作用更强，且不受 C797S 突变的影响。

在 EGFR L858R/T790M 和 EGFR L858R/T790M/C797S Ba/F3 细胞系中，JBJ-09-063 比 JBJ-04-125-02 对细胞助长的扼制作用更强（约 10 倍），对 EGFR 磷酸化扼制的作用也更强。

5、布格替尼

布格替尼是一种ALK/EGFR扼制剂，2020年被好意思国食物药品监督惩办局（FDA）批准用于ALK阳性的NSCLC患者，参议报谈其对Del19/T790M/C797S三重突变的肺癌细胞也有一定的扼制效果[2]。在一项临床归来性参议中，5名接受布格替尼+西妥昔单抗的邻接调理EGFR-Del19/T790M/C797S的NSCLC患者中达到了60%的富有缓解（CR）和100%的疾病戒指率（DCR），远高于接受顺铂化疗决策的对照组[3]。

图5.布格替尼邻接西妥昔单抗在体内扼制Del19/ T790M/C797S肿瘤助长

6、BI-4020

2019年的一篇参议报谈了名为BI-4020的小分子在EGFR-Del19/T790M/C797S 突变型NSCLC模子中逐日口服10 mg/kg BI-4020 的体内疗效测试。BI-4020 陶冶悉数 10 个肿瘤模子的热烈消退，悉数小鼠对这种调理具有精湛的耐受性[4]。此外，进一步的临床前和临床参议有待开展。

图6.BI-4020体内抑瘤效果

7、U3-1402（HER3-DXd）

U3-1402是一种抗HER3抗体-细胞毒性药物的偶联物。参议者发当今奥希替尼耐药性细胞PC9AZDR7中HER3抒发昭着增多，U3-1402的给药昭彰扼制了PC9AZDR7异种移植肿瘤模子的助长[5]。

在U3-1402哄骗于晚期NSCLC的I期临床教师中，有89%的患者接受过奥希替尼，78%的患者不雅察到了多样EGFR-TKI耐药连络突变，参议驱散败露既往接受过多样EGFR-TKI（包括奥希替尼）的63例患者中，客不雅缓解率（ORR）为63%（95% CI, 35.4–84.8），中位无进展生计期（PFS）为7.6个月（95% CI, 5.4–13.7）[6]。进一步II期教师正在进行中，连络驱散值得期待。

8、BBT-176

BBT-176是另一种靶向C797S的第四代EGFR-TKI[7]。在体外践诺中BBT-176对基于19Del的突变（19Del/C797S 和 19Del/T790M/C797S）的扼制作用强于基于L858R的突变。体内实考据明BBT-176单药或与奥希替尼邻接使用在患者着手的EGFR-19Del/C797S、EGFR 19Del/T790M/C797S 和 EGFR-19Del异种移植模子中有用。

BBT-176的I/II期临床教师于2021年3月注册开展（NCT04820023），放置2022年5月，共有25名患者入组，2022年宇宙肺癌大会（WCLC）上公布的数据败露耐受性精湛，安全性可接受。

图7.BBT-176-I期临床教师部分受试者调理前后肺部CT影像

9、Amivantamab（JNJ-61186372）

Amivantamab（JNJ-61186372） 是一种靶向 EGFR-MET 的双特异性抗体，是第一种被批准用于既往含铂化疗失败的EGFR-20ins突变的晚期NSCLC患者的药物。除了靶向EGFR-20ins这种耐药难治性突变型，也有将Amivantamab哄骗于L858R/T790M/C797S三重突变的病例报谈，患者出现了赶紧且合手久的缓解[8]。

图8.三重EGFR突变NSCLC患者接受Amivantamab调理前后CT影像

10、JIN-A02

2022年WCLC大会上公布了另一项四代EGFR扼制剂JIN-A02的临床前参议驱散，其在双重或三重突变的体内体外模子（Del19/T790M或Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）中阐述出雄伟活力，对一些忽视突变位点Del19del/T790M/L718Q也有用[9]。JIN-A02的I/II期临床教师正在进行当中。

11、H002

H002是在2022年AACR（好意思国癌症参议协会年会）上公布的一种四代EGFR-TKI，隆起本性为其高选拔性。在细胞和动物践诺中，H002对单突变（Del19或L858R）、二重突变（Del19/T790M或L858R/T790M）和三重突变（Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）均有权贵扼制作用，其安全性在大鼠和犬类中得回初步阐述，在大鼠中还不雅察到其不错通过血脑樊篱[10]。H002 I/II期临床教师已于2022年8月完成首例受试者给药。

12、LS-106

LS-106是由我国参议者发现报谈的一种四代EGFR-TKI。在无细胞系统中LS-106可扼制EGFR-Del19/T790M/C797S、EGFR-L858R/T790M/C797S、EGFR-L858R/T790M和野生型EGFR，细胞践诺和动物践诺也阐述了其对EGFR-Del19/T790M/C797S 的扼制能力[11]。

13、HJM-561

HJM-561亦然一种由我国参议者当先报谈的选拔性降解含有EGFR C797S的三重突变体的小分子。HJM-561有用扼制Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S Ba/F3细胞的增殖，同期保留抒发野生型EGFR的细胞。口服HMJ-561，在EGFR-Del19/T790M/C797S驱动的异种移植模子中败走漏雄伟的抗肿瘤活性[12]。

14、QLH11811

QLH11811是基于Brigatinib研制的一种四代EGFR-TKI，2022年ACCR上以摘记的面貌公布了其临床前参议驱散：细胞践诺和异种移植模子中阐述QLH11811对二重及三重突变型包括EGFR ex19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、ex19del/C797S或L858R/C797S等均具有较强的扼制效果，并对七种患者着手的奥希替尼耐药模子皆具有较好的作用[13]。

QLH11811已于2022年8月在我国获批临床。

图9.中国国度药监局网站截图

15、BPI-361175

BPI-361175的临床前参议驱散相通于2022年在ACCR以摘记面貌表现，其对多种单重、双重、三重突变体在体内体外均阐述出较强的扼制活性，并对脑调整模子败走漏身存期蔓延作用[14]。临床I/II期教师正在我国进行中。

其他

咫尺，越来越多靶向三重EGFR突变的扼制剂被报谈，如多样Brigatinib繁衍物[14-15]，包括已获批参加临床教师阶段的TQB3804、BPI-361175、HS-10375和DAJH-1050766，以及URP1444[16]等。四代EGFR-TKI 在一条充满盼愿和希冀的赛谈上角逐，咱们期待有更多黑马出现，为NCSLC耐药患者带来新朝阳。

参考文件：

[1] Jia Y, Yun CH, Park E, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016;534(7605):129-132.

[2] Uchibori K, Inase N, Araki M, Kamada M, Sato S, Okuno Y, Fujita N, Katayama R. Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. Nat Commun. 2017 Mar 13;8:14768.

[3] Wang Y, Yang N, Zhang Y, et.al. Effective Treatment of Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-Activating Mutation, T790M, and cis-C797S Triple Mutations by Brigatinib and Cetuximab Combination Therapy. J Thorac Oncol. 2020 Aug;15(8):1369-1375.

[4] Engelhardt H, Böse D, Petronczki M, et.al. Start Selective and Rigidify: The Discovery Path toward a Next Generation of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. J Med Chem. 2019 Nov 27;62(22):10272-10293.

[5] Yonesaka K, Takegawa N, Watanabe S, Haratani K, Kawakami H, Sakai K, Chiba Y, Maeda N, Kagari T, Hirotani K, Nishio K, Nakagawa K. An HER3-targeting antibody-drug conjugate incorporating a DNA topoisomerase I inhibitor U3-1402 conquers EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant NSCLC. Oncogene. 2019 Feb;38(9):1398-1409.

[6] Jänne PA, Baik C, Su WC, et.al Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor-Resistant, EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):74-89.

[7] Lim SM, Fujino T, Kim C, et.al. BBT-176, a Novel Fourth-Generation Tyrosine Kinase Inhibitor for Osimertinib-Resistant Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2023 May 30:CCR-22-3901.

[8] Nagasaka M, Balmanoukian AS, Madison R, et.al. Amivantamab (JNJ-61186372) induces clinical, biochemical, molecular, and radiographic response in a treatment-refractory NSCLC patient harboring amplified triple EGFR mutations (L858R/ T790M/G796S) in cis. Lung Cancer. 2022 Feb;164:52-55.

[9] https://doi.org/10.1016/j.jtho.2022.07.117

[10] https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10517/presentation/17692

[11] Liu Y, Lai M, Li S, et.al. LS-106, a novel EGFR inhibitor targeting C797S, exhibits antitumor activities both in vitro and in vivo. Cancer Sci. 2022 Feb;113(2):709-720. doi: 10.1111/cas.15229. Epub 2021 Dec 16.

[12] Du Y, Chen Y, Wang Y, Chen J, Lu X, Zhang L, Li Y, Wang Z, Ye G, Zhang G. HJM-561, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable EGFR PROTAC that Overcomes Osimertinib-Resistant EGFR Triple Mutations. Mol Cancer Ther. 2022 Jul 5;21(7):1060-1066.

[13] https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/5457/702772/Abstract-5457-QLH11811-a-selective-4th-generation

[14] https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/5462/702767/Abstract-5462-BPI-361175-a-4th-generation-EGFR-TKI

[15] Guo Y, Gao B, Gao P, et.al. Novel anilinopyrimidine derivatives as potential EGFR Inhibitors: Design, Synthesis, biological activity study. Bioorg Med Chem. 2022 Sep 15;70:116907.

[16] Li Q, Zhang T, Li S, et.al. Discovery of Potent and Noncovalent Reversible EGFR Kinase Inhibitors of EGFRL858R/T790M/C797S. ACS Med Chem Lett. 2019 May 22;10(6):869-873.

本文审核：徐蔚然老师

包袱剪辑：Sheep

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